ESMO展現諸多最新研究數據的背后，MNC之間、MNC與Biotech之間的激烈戰況。AZ奧希替尼四面楚歌，面臨強生兩項臨床數據的全面圍剿；O、K藥在尿路上皮癌領域再掀戰役；來自中國的創新藥成果大爆發，入選數量史無前例。
世界級腫瘤學會的年會每次都能給制藥界帶來諸多驚喜，2023年的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會更是不在話下。
先是僅僅在最重磅的LBA環節就開辟了多個戰場：強生攜EGFR/c-Met雙抗挑戰AZ奧希替尼EGFR霸主地位，國內藥企翰森的阿美替尼也亮相LBA，從中分一杯羹；XDC領域百花齊放，Seagen獨辟蹊徑，帶來Nectin 4和TF兩個創新靶點 ADC，前者成為K藥再戰O藥的“制勝法寶”，后者又從宮頸癌領域帶來突破性進展。
值得注意的是，本次ESMO還是中國藥企入選LBA數量最多的一次，其中，百濟神州和恒瑞分別有三項入選LBA。PD-(L)1仍然是主角，恒瑞、百濟、君實、基石、樂普、和譽紛紛攜最新相關成果亮相。
作為肺癌領域最常見的突變EGFR突變領域，也是本次ESMO大會上的重頭戲，呈現出MNC之間巨頭混戰，其他創新藥單點突圍的戰勢。ESMO大會的特色是設置了LBA(Late-breaking abstracts)環節，用以展示II 期或III期臨床試驗的高質量最新研究結果，這些研究結果被認為能夠影響臨床實踐或對疾病過程的理解。這一環節也是阿斯利康和強生直接battle的戰場，兩家企業分別展示了第三代EGFR抑制劑奧希替尼、EGFR/c-Met雙抗Amivantamab的最新臨床研究成果。首先是業界公認的第三代EGFR抑制劑“天花板”級別的AZ的奧希替尼上演了一波“自己超越自己”，在會上展示奧希替尼+化療治療EGFRm非小細胞肺癌的安全性和腦轉移FLAURA2研究結果。有意思的是，FLAURA2試驗對照組為奧希替尼單藥治療EGFRm非小細胞肺癌。研究數據顯示，奧希替尼聯合聯合化療與奧希替尼單藥相比顱內進展風險降低了42%，并且實現CNS完全緩解(CR)的患者比例高于奧希替尼單藥組。強生則在這一環節展示了Amivantamab+拉澤替尼頭對頭奧希替尼一線治療EGFR突變NSCLC三期臨床試驗MARIPOSA的初步結果。結果顯示，Amivantamab+拉澤替尼與奧希替尼單藥相比，疾病進展或死亡風險降低了30%，中位PFS分別為23.7個月和16.6個月，中位DoR分別為25.8個月和16.8 個月。根據強生發布的新聞稿，Amivantamab+拉澤替尼未來有望改變EGFR突變NSCLC的一線治療格局。值得注意的是，強生還公布了Amivantamab聯合化療（聯合或不聯合拉澤替尼）對比化療治療奧希替尼耐藥后的NSCLC臨床三期MARIPOSA-2研究。研究結果表明，Amivantamab聯合化療疾病進展或死亡分別減少56%和52%，Amivantamab+化療組ORR為64%，Amivantamab+化療+拉澤替尼組ORR為63%，而單獨化療組ORR為36%。此外，強生還在會上展示了Amivantamab+化療對比化療一線治療EGFR ex20ins NSCLC的臨床三期PAPILLON研究的初步結果。可見，強生正在憑借Amivantamab全面挑戰AZ的奧希替尼在EGFR突變NSCLC領域的霸主地位。如果說強生攜Amivantamab“圍剿”AZ的奧希替尼，那么來自中國的創新藥則選擇了單點作戰的方式參與EGFR突變NSCLC領域的競爭。翰森制藥的第三代EGFR抑制劑阿美替尼的一項臨床研究數據也入選了ESMO大會的LBA環節，展示阿美替尼+阿帕替尼對比阿美替尼單藥作為EGFR突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者一線治療。數據顯示，阿美替尼+阿帕替尼組和阿美替尼組的總體ORR分別為72.9%和64%，DCR分別為100%和94%。其中，在EGFR敏感突變(19del或L858R)亞組中，ORR分別為75%和68%；在腦轉移亞組中，ORR分別為100%和60%，iORR分別為82%和63%；在肝轉移亞組中，ORR分別為60%和33%。此外，恒瑞醫藥阿帕替尼、和黃醫藥的呋喹替尼、康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112、艾力斯的伏美替尼以及百利天恒的EGFR/HER3雙靶點ADC BL-M01D1等EGFR、VEGF藥物也都入選了口頭報告、壁報等展示環節。從本屆ESMO來說，O藥+化療在尿路上皮癌的聯合治療中取得的成功，但依然被已經“鳥槍換炮”的K藥+ADC更加驚艷的數據掩蓋了。本屆ESMO上，BMS公布了CheckMate-901的III期研究數據，顯示Opdivo（納武利尤單抗，O藥）聯合以順鉑為基礎的化療方案在不可切除或轉移性尿路上皮癌患者中顯示出顯著的生存獲益。該治療方案將患者死亡風險降低22%，并且在總生存期和無進展生存期方面取得了顯著改善。此外，該治療方案還提高了客觀緩解率，并延長了緩解持續時間。與單獨使用標準治療順鉑化療相比，在中位隨訪約33個月后，基于O藥的方案將死亡風險降低了22%。12個月和24個月的里程碑分析也顯示，O藥組的OS率分別為70.2%和46.9%，而化療對照組的OS率分別僅為62.7%和40.7%。接受O藥方案治療的患者的PFS也更好，可將疾病進展或死亡的風險降低28%，PFS和OS結局都具有統計學意義。BMS還發布了CheckMate-901的探索性數據，表明O藥組達到完全反應的患者數量幾乎是單獨化療組的兩倍，O藥組的客觀緩解率和治療反應持續時間同樣更好。CheckMate-901的結果強調了O藥聯合以順鉑為基礎的化療方案對不可切除或轉移性尿路上皮癌患者的一線治療的潛力，BMS表示。如果這一療法被批準用于一線治療，O藥將與K藥聯合Padcev（Nectin-4 ADC）開啟競爭，后者在今年4月在FDA獲批用于一線治療不適合接受以順鉑為基礎化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌，并且是全球首款獲批治療該適應癥的“PD-1+ADC”的聯合療法。“這是O藥更大的競爭對手，并且來勢洶洶?！?/span>同樣在本屆ESMO上，K藥聯合Padcev公布的最新臨床數據已經掩蓋了O藥的勝利光芒。據ESMO最新數據，K藥聯合Padcev治療尿路上皮癌顯著改善先前未經治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，與化療相比，Padcev聯合K藥組的PFS顯著延長，K藥+Padcev聯合療法組降低患者死亡風險達53%，中位OS為31.5個月，中位PFS為12.5個月，而化療組中位OS為16.1個月，中位PFS為6.3個月。患者的中位PFS和OS幾乎翻倍，總體安全性方面為可控，沒有新的安全信號。在ESMO中，來自國家癌癥研究所的Andrea Apolo認為，Padcev聯合Keytruda“是治療尿路上皮癌的最佳一線方案?！?/span>這已經超出了O藥與K藥的單純競爭，而是IO（免疫療法）+化療與IO+ADC的競爭。PD-1作為腫瘤免疫療法的基石，已經從單藥治療走進了聯合療法時代，但隨著ADC的崛起，IO+化療升級為IO+ADC已經開跑?！安⑶铱赡茉谖磥?-10年成為腫瘤免疫的主線，有一半的IO+化療的療法會轉向IO+ADC?！?/span>作為“高效、靶向化療”的代名詞，ADC與IO聯合治療的潛力不斷展現，Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC等等都有望通過與PD-(L)1的聯用中展現更大的潛能與臨床價值和商業價值，這從默沙東在全球狂撒400億美元掃貨ADC的動作中不難看出。正如在IO聯用中的大放異彩，作為學術會議的常駐嘉賓，ADC在本次ESMO大會上依舊亮點頗多，花樣百出。除了公布Nectin4 ADC enfortumab聯合K藥一線治療尿路上皮癌的三期研究成果，Seagen的TF ADC tisotumab二/三線治療宮頸癌的三期研究innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057入選了LBA展示。數據顯示， tisotumab組與化療相比的死亡風險降低了30%，中位OS顯著延長；tisotumab組的ORR也顯著優于化療組。值得注意的是，再鼎在去年已經與Seagen達成了tisotumab的獨家授權合作，將其引入國內。值得注意的是，國內創新藥企邁威生物的Nectin4 ADC 9MW2821治療實體瘤的I/II期研究初步結果也在ESMO上進行了口頭報告。在接受1.25mg/kg或以上劑量9MW2821治療并可腫瘤評估的39例實體瘤受試者中，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為38.5%和 84.6%。在1.25mg/kg劑量組的18例尿路上皮癌可腫評受試者中，ORR和DCR分別為55.6%和94.4%，這些受試者既往接受過鉑類化療和免疫檢查點抑制劑治療。9MW2821還是國內同靶點藥物中首個開展臨床試驗的品種。MNC往往代表了一個領域的治療風向，例如本次ESMO上，在一眾ADC中，諾華則展示了RDC藥物177Lu-PSMA-617的兩項重磅成果：177Lu-PSMA-617 對比雄激素受體通路抑制劑(APRI)用于未經紫杉醇治療、接受過二代ARPI后的轉移性去勢抵抗性前列腺癌的三期PSMAfore研究以及177Lu-PSMA-617聯合恩扎魯胺治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的一項隨機二期研究。177Lu-PSMA-617在去年已經獲得FDA批準上市，用于治療曾接受過其他抗癌療法（雄激素受體通路抑制劑和紫杉烷類化療）的晚期前列腺特異性膜抗原陽性轉移性去勢抵抗性前列腺癌。國內藥企方面，仍然以ADC產品為主，不過靶點也是花樣百出，例如恒瑞帶來了HER3 ADC SHR-A2009在晚期實體瘤中的一期研究；翰森則是展示了B7H4 ADC HS-20089用于實體瘤的一期研究；樂普生物的EGFR ADC MRG003治療復發性/轉移性鼻咽癌的一期臨床。在ESMO上最為重磅的摘要LBAs，據西南證券統計，今年來自中國的研究入選LBAs總數達13項，幾乎是2022年的一倍，去年僅有7項研究入選LBAs。同時，今年的入選數量也達到了歷史新高。從入選LBAs的摘要來看，與PD-1相關的研究依然占到半壁江山。“一哥”恒瑞依然強勢。據恒瑞醫藥消息，本屆ESMO中，恒瑞醫藥共有涵蓋消化道腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌等十余個領域的13款抗腫瘤創新藥的36項研究成果入圍，8項研究入選口頭/簡短口頭報告，28項研究接收為壁報。其中值得關注的是，恒瑞公布了卡瑞利珠單抗（艾瑞卡）聯合阿帕替尼（艾坦）（簡稱“雙艾”組合）和化療對比化療治療局部進展期胃癌隨機對照Ⅲ期試驗（DRAGON-IV/AHEAD-G208研究）數據，該項研究為全球首個胃癌圍術期靶免聯合III期研究。結果顯示，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和化療組病理完全緩解(pCR)率為18.3%，顯著高于化療組的5.0%，達到主要終點。百濟神州則在ESMO中公布了兩項替雷利珠單抗的研究結果，分別為治療晚期胃或胃食管結合部腺癌和非小細胞肺癌的III期研究結果，均入選LBA。據ESMO最新消息，在術前接受替雷利珠單抗聯合化療的可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，56.2%的患者達到主要病理學緩解，而在接受單獨新輔助化療的患者中為15.0%；在接受含替雷利珠單抗治療方案的患者中，40.7%的患者達到了關鍵次要終點病理學完全緩解，而在接受單獨新輔助化療的患者中為5.7%；RATIONALE 315的后續中期分析顯示，與單獨新輔助化療相比，在新輔助含鉑化療基礎上加用替雷利珠單抗，后續輔以替雷利珠單抗單藥輔助治療顯示出具有統計學顯著性的無事件生存期改善。在另一項晚期胃或胃食管結合部腺癌（GC/GEJC）III期臨床試驗RATIONALE 305的意向性治療患者組中，替雷利珠單抗聯合化療用于一線治療的中位總生存期為15.0個月，安慰劑聯合化療為12.9個月；替雷利珠單抗聯合化療的安全性特征可控，且與抗PD-1抗體的已知安全性特征一致。本屆ESMO大會上，君實生物特瑞普利單抗的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究EXTENTORCH也入選年會LBA，該試驗旨在比較特瑞普利單抗或安慰劑聯合依托泊苷及鉑類一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的有效性和安全性。據ESMO最新數據，至數據截止日期（2022年2月28日），中位隨訪時間為11.8個月，特瑞普利單抗較安慰劑顯著改善患者的PFS（5.8個月 vs. 5.6個月）。盡管安慰劑組中59.4%的患者在研究后接受了≥3L額外治療，25.6%的患者接受了PD-(L)1抑制劑治療，但在數據截止日（2023年4月20日）的最終OS分析中，特瑞普利單抗組的OS仍然顯著改善（14.6個月 vs. 13.3個月）。根據研究人員得出的結論，相比單純化療，特瑞普利單抗聯合化療一線治療ES-SCLC可顯著延長患者的OS和PFS。特瑞普利單抗安全性數據與既往研究相似，未發現新的安全性信號。此外，入選LBAs的還包括翰森制藥、基石藥業、信達生物/禮來、再鼎醫藥、英派藥業等中國公司在EGFR、RET、KRAS G12C、PARP等靶點的最新研究結果。西南證券研報《創新藥專題：ESMO大會召開，桃李爭妍》；
文章來源于E藥經理人
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